心裏滿懷對西班牙的怨恨，自身又窮困潦倒，德雷克很快便主動投身到了私掠的偉大事業中。

1571年2月，重整旗鼓的德雷克率領船隻橫渡大西洋，出現在了巴拿馬地峽。於當地渾水摸魚了一段時間，因出身新J家庭，德雷克順利與該地區活躍的法蘭西胡格諾私掠船長打成一片，這極大掩護了德雷克作為約翰牛私掠船長的活動——當時，加勒比海域的西班牙人一直把法蘭西海盜作為頭號大敵加以防範。

德雷克無意間打聽到西班牙從墨西哥搜刮的白銀與黃金是從迪奧斯港（後世諾布爾德迪埃斯灣）出發，運往西班牙。

帶著這個發財消息，德雷克返回約翰牛拉贊助，在表哥霍金斯的資助下，德雷克率領2艘帆船和70多名水手，還有足夠一年的給養，於1572年3月殺向迪奧斯港。

經過一番策劃，德雷克先在迪奧斯以北的小海灣裡觀察了一陣，等到6月的一個夜裏，他才率領海盜突襲了迪奧斯港，並劃舢板突入城鎮，直取金庫。

可惜這次行動，老天不做美，一場熱帶大雨打濕了所有人的火器與弓弦。大雨過後，雙方進入冷兵器戰鬥模式，緩過神來的西班牙人人數佔優。發現形勢不對，德雷克與手下搶劫金庫未取得成功，他隻得放棄佔據的城鎮，狼狽撤回海上。

後來，德雷克才知早在幾周前，西班牙寶船隊就已經將黃金運回了本土。

為了挽回士氣，德雷克決定突襲卡塔赫納，但由於西班牙城鎮加強了守備，一行人除了劫掠落單的小船之外，幾乎一無所獲。接連的失敗，逼著德雷克不得不調整策略——自己必須在加勒比海打下一定的根基，應對突如其來的變數。德雷克開始與印第桉人貿易，並在一些隱蔽島嶼上建造臨時營地。這一過程中，他在叢林裡找到了逃離西班牙壓迫的摩爾與嘿人奴隸，這些人和自己一樣痛恨西班牙人，經這些人的指點，德雷克意識到如果無法攻取迪奧斯港，那就在寶藏進城前將財富一網打盡。

在印第桉盟友和逃亡奴隸的幫助下，德雷克終於摸清了西班牙運寶騾馬隊的行進路線。

一行人於叢林裡呆到12月，跟著德雷克出來發財的兄弟約翰死於熱帶疾病。次年2月，德雷克帶著40多個倖存水手和逃亡奴隸，抄山間小路抵達了預定的伏擊地點，期間，他還說服一些胡格諾派海盜加入了冒險。

3月底，滿載金銀的西班牙騾馬隊從伏擊地點經過，德雷克率領海盜成功擊敗了西班牙士兵，奪得了財寶，他從此次劫掠中共得到五萬比索（約兩萬鎊）的財富，成為約翰牛轟動一時的大名人。

西班牙對德雷克的行徑提出嚴重抗議，伊麗莎白一世毫不理睬。西班牙貴族指責德雷克是海盜行為，而德雷克聲稱是依照女王頒發的私掠許可狀行事的正當合法活動。

發了財、成了名人的德雷克開始在約翰牛上流社會風雅盤桓、同時他還積極與學者、地理學家、天文學家交流，逐步從草根船長變成更加專業的軍事冒險者。

彼時，西班牙和葡萄牙依據《托爾德西拉斯條約》，將太平洋和印度洋視做自己的禁/臠，在這些區域內，兩果的船隻武裝等級不高，但卻能從這些區域裏，獲得來自東方的香料、絲綢、瓷器等奢侈品。

伊麗莎白一世想從西班牙海外帝國的漏洞中找到財富密碼，同時也想與印杜、華夏等東方帝國建立外交或者貿易聯繫。此前，約翰·卡伯格試圖通過西北航線尋找到華夏航線，但沒有取得成功，而這一重任，自然而然得落在了德雷克的肩頭。

獲得了權貴的資助後，德雷克帶著探索麥哲倫海峽、考察南美大陸的使命，於1577年12月，率領5艘船隻起航，向著太平洋英勇前進。由於這是一次史無前例的遠征，為了避免軍心動搖，德雷克出發前宣佈此行的目的地是亞歷山大港。

德雷克艦隊在佛得角海域俘獲了一艘葡萄牙大船，替換了自己的一艘船。當時英葡還是聯盟關係，德雷克的做法要承擔的正治風險不小。陰差陽錯的是，不久之後，西班牙剛好吞併了葡萄牙，並迫使葡萄牙成為約翰牛的敵人。

德雷克在被俘的葡萄牙領航員的指點下橫渡大西洋，並在亞馬遜河口一帶停留了一段時間。在部下狩獵的同時，他還順道考察了當地的地理環境、水文特徵和物產種類。

「我從葡萄牙領航員口中得知貴國封鎖了麥哲倫海峽，於是我便想繞過麥哲倫海峽，尋找一條新的航線。可惜，托馬斯·多蒂大副誘導水手發動叛亂，他還將貴國海軍引了過來。」德雷克心有不甘道。

審問主官冷冰冰道：「華夏有句古話，叫識時務者為俊傑，托馬斯·多蒂大副顯然是位識時務者。你不要以為找到一條新的航線，就能繞開我們的視線，在南美洲西岸，我們還有戰艦能隨時攔截你的探險船。」

德雷克憤憤不平道：「不，你們無權封鎖海峽，也無權攔截英格蘭的官方探險船。」

「有沒有權力得從實力出發，大宋是絕對不允許你這樣的私掠船存在的！」審問主官義正言辭道。

德雷克沒有再反駁，而是一臉頹然地呆坐著。

審問主官話鋒一轉，說道：「我這次提審你，不是為了與你做什麼意氣之爭，而是想與你聊點實際的，這事關你能不能安全出去。」

聽到自己還能出去，德雷克迷離的眼神，忽然一亮。

審問主官繼續道：「西班牙國王費利佩二世前不久正式吞併葡萄牙，大宋與西班牙的關係向來緊張，這件事或許你也有聽說，正所謂敵人的敵人就是盟友，大宋與英格蘭一下有了共同的敵人，雙方因此有了合作的基礎。」

德雷克開口詢問：「容我冒昧一問，貴國想在西班牙那裏得到什麼？」

審問主官沒有隱瞞：「大宋絕不會認同《托爾德西拉斯條約》，這一點，想必伊麗莎白一世女王也深有同感，大宋希望各果就各自在美洲的勢力範圍，重新劃界。」